Notfälle
Blutspende
Karriere
Presse
Forschung
Lehre
Patienten
Zuweiser

Demenzen und gesundes Altern

Neben der Schizophrenie und affektiven Störungen zählen Demenzen und gesundes Altern zu den Forschungsschwerpunkten. Dass es für die meisten dementiellen Erkrankungen einen Zusammenhang zur Erblichkeit und damit zur Genetik gibt, ist unbestritten und durch Zwillings- und Adoptionsstudien belegt.

Das Ziel der genetischen Grundlagenforschung besteht entsprechend in der Suche nach den dafür verantwortlichen genetischen Variationen, sowie deren funktioneller Charakterisierung auf verschiedenen Ebenen (DNA, RNA, Protein) als erstem Schritt zu einem besseren Verständnis der Pathophysiologie der Erkrankungen.

In Kooperation mit nationalen und internationalen Arbeitsgruppen, sowie durch Beteiligung an großen Konsortien wird dieses Repertoire durch die Möglichkeit, die dort verorteten Technologien wie z.B. SNP-Arrays, Next-Generation-Sequencing nutzen zu können, stark erweitert. Zusätzlich eröffnet sich die Möglichkeit, auf sehr große Stichproben mit mehreren 10.000 Probanden zugreifen zu können, wie sie beispielsweise für die Durchführung genomweiter Assoziationsstudien bei komplexen, polygenen und multifaktoriellen Erkrankungen notwendig sind.

Genomweite Assoziationsstudien

Die intensive internationale Zusammenarbeit mit einem der führenden Zentren für Genetik (Prof. Williams, Cardiff) führte zu einer erstmaligen genomweiten Untersuchung der Alzheimer Demenz an einer sehr großen Patienten- und Kontrollgruppe von über 16.000 Probanden. Die Arbeit, welche in Nature Genetics publiziert wurde und weltweit ein starkes Echo erfuhr, konnte drei neue, später mehrfach replizierte Gene für die Alzheimer Erkrankung finden (Harold et al., 2009). 

Neben der Bestätigung von APOE als Suszeptibilitätsgen wurden signifikante Signale für die Gene PICALM (Phosphatidylinositol binding clathrin assembly protein), dessen Protein in die Steuerung synaptischer Übertragungsprozesse involviert ist, und CLU (Clusterin) identifiziert. CLU, welches in einer weiteren großen Studie bestätigt werden konnte (Lambert et al. 2009), ist an Signalwegen beteiligt, die die Aggregation von Aβ regulieren. Auch das Gen CR1 (Complement Rezeptor 1), involviert in die Regulation von Immunreaktionen, konnte in dieser Studie ermittelt werden.

Mit dieser Methode, genomweit nach Risikogenen zu suchen, wurde ein großer Schritt getan, um nach Ursachen und damit nach Möglichkeiten einer kausalen Therapie zu suchen.

Harold D et al. (2009) Genome-wide association study identifies variants at CLU and PICALM associated with Alzheimer's disease, and shows evidence for additional susceptibility genes. Nat Genet. Oct; 41(10): 1088-93.

Eine Nachfolgeuntersuchung an knapp 60.000 Patienten und Kontrollprobanden konnte einerseits Gene bestätigen, die in vorherigen Studien die Signifikanzgrenze knapp verfehlten, i.e. MS4A6A (Membrane spanning 4-domains A6A), BIN1 (Bridging integrator 1) und CR1 (Complement Rezeptor 1), sowie auch weitere neue Genloci identifizieren, u.a. ABCA7, EPHA1, CD33, CD2AP und den MS4A4E Locus (Hollingworth et al., 2011).

Hollingworth P et al. (2011) Common variants at ABCA7, MS4A6A/MS4A4E, EPHA1, CD33 and CD2AP are associated with Alzheimer's disease. Nat Genet. May; 43(5): 429-435.

Eine genomweite Meta-Analyse mit 74.046 Individuen europäischer Herkunft führte unter Beteiligung großer Konsortien (The Genetic and Environmental Risk in Alzheimers Disease, GERAD, The Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology, CHARGE) neben der Bestätigung des APOE Locus, sowie weiterer in GWAS ermittelter Suszeptibilitätsloci zur Identifikation 11 neuer Regionen (SLC24A4/RIN3, CELF1, HLA-DRB5– HLA-DRB1, SORL1, ZCWPW1, FERMT2, MEF2C, NME8, PTK2B, INPP5D, CASS4) für die Alzheimer Erkrankung mit spätem Beginn (Lambert et al., 2013).

Lambert JC et al. (2013) Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer's disease. Nat Genet. 2013 Dec; 45(12): 1452-8.

Mit einem anderen Analyseansatzes, der nach Assoziationsmustern innerhalb von Genen sucht, konnten in der gleichen Stichprobe 2 weitere genomweite Assoziationen identifiziert werden. Das Gen TP53INP1 (Tumor protein p53 inducible nuclear protein 1) und das Pseudogen IGHV1-67 (Immunoglobulin heavy variable 1-67) sind an einer Reihe von Mechanismen, wie z.B. dem Energiemetabolismus, der Proteindegradation und immunologischen Prozessen, beteiligt, die im Zusammenhang mit der Alzheimer Erkrankung diskutiert werden (Escott-Price et al. 2015).

In einer weiteren GWAS, die zur Vermeidung möglicher maskierender Effekte des APOE Locus eine Trennung in APOE ε4 positive und negative Populationen vornahm, konnte in der APOE ε4 positiven Gruppe eine Assoziation mit CR1, BIN1, CLU und PICALM bestätigen, in der APOE ε4 negativen Gruppe blieben BIN1 und der MS4A6A/MS4A4A signifikant. Zusätzlich konnte in dieser Gruppe erstmals eine Assoziation in der Nähe der MAPT (microtubuli associated protein tau) Region auf Chromosom 17 identifiziert werden (KANSL1, LRRC37A, 3' zu MAPT lokalisiert) (Jun et al., 2016).

Des Weiteren wurde eine Variante im 5' Bereich zu MAPT bereits mit der Alzheimer Demenz und Morbus Parkinson assoziiert, sowie mit einem Einfluss auf die MAPT Transkriptmenge im Gehirn und einer Volumenänderung im entorhinalen Cortex und dem Hippocampus in Verbindung gebracht (Desikan et al. 2015).

Eine Weiterverfolgung einzelner aus GWAS bekannter Gene führte u.a. zur Entdeckung einer seltenen ebenfalls mit Alzheimer Demenz assoziierten Funktionsverlust- Variante im ABCA7 Gen (Steinberg et al., 2015).

Steinberg S et al. (2015) Loss-of-function variants in ABCA7 confer risk of Alzheimer's disease. Nat Genet. May:47(5):445-7.

Ebenfalls in Zusammenarbeit mit deCODE Genetics wurde eine neue genetische Risikovariante für die Alzheimer Demenz entdeckt, die im Gen-Produkt zu einem funktionellen Aminosäureaustausch im Gen TREM2 (triggering receptor expressed on myeloid cells 2) führt. TREM2 ist u.a. an der Phagozytose, z.B. von toxischen Amyloid-Plaques beteiligt, so dass mit diesem Gen ein möglicher neuer Baustein zur Aufklärung der Ursachen der Alzheimer Demenz gelungen ist (Jonsson et al. 2013).

Jonsson T et al. (2013) Variant of TREM2 Associated with the Risk of Alzheimer's Disease. N Engl J Med. Jan 10; 368(2): 107-16.

Eine Folgearbeit konnte eine von TREM2 unabhängige Rolle für das benachbarte TREML2 Gen identifizieren (Benitez et al., 2014).

In weiteren Studien wurde die funktionelle TREM2 Variante auch mit einem erhöhten Risiko für andere neurodegenerativen Erkrankungen (u.a. Frontotemporale Lobärdegeneration, Amyotrophe Lateralsklerose, Morbus Parkinson) in Verbindung gebracht, was sich jedoch in einer größeren Stichprobe mit zusätzlichen 19.940 Probanden nur für die Alzheimer Demenz bestätigen ließ (Lill et al., 2015).

Um das Problem einer geringen Imputationsqualität bei seltenen Variationen zu umgehen, wurde eine 3 stufige GWAS basierend auf Exom Arrays, de novo Genotypisierung und imputierten Genotypen an insgesamt 85.133 Probanden durchgeführt. Hier konnte eine protektive Variante im PLCG2 (phospholipase C gamma 2) Gen, eine Risikovariante im ABI3 (ABI family member 3) Gen, sowie eine weitere Variante im TREM2 Gen identifiziert werden. Die Assoziation dieser Gene, die alle hoch exprimiert in Mikroglia zu finden sind, weisen auf eine Beteiligung der durch Mikroglia beeinflussten immanenten Immunantwort an der Pathogenese der Alzheimer Erkrankung hin (Sims et al. 2017).

Sims R (2017) Rare coding variants in PLCG2, ABI3, and TREM2 implicate microglial-mediated innate immunity in Alzheimer's disease. Nat Genet. Sep:49(9):1373-1384.

Darüber hinaus konnten wir weitere hoch signifikante Gene identifizieren, die in Zukunft ebenfalls Basis weiterer klinischer Studien sein können.

Ein wichtiger Punkt neben der Diagnose einer bereits ausgeprägten Alzheimer Demenz oder anderer Demenzerkrankung ist Möglichkeit, möglichst früh vorhersagen zu können, in welche Richtung sich eine bestehende leichte kognitive Störung (mild cognitive impairment, MCI) entwickeln wird. Dazu werden genetische Modelle entwickelt, die auf eine Risikovorhersage abzielen. Eine Integration der Ergebnisse aus den unterschiedlichen Bereichen in ein Gesamtmodell steht noch aus. In den einzelnen Systemen gibt es jedoch eine Reihe vielversprechender Grunddaten:

Für die spät beginnende Alzheimer-Erkrankung ist das Apolipioprotein E Gen, das u.a. am Transport und Abbau von Amyloid beta Peptiden sowie an der Entfernung von Cholesterol aus dem Blut beteiligt ist, schon lange als Suszeptibilitätsgen bekannt. Das ε4 Allel des Gens erhöht das Erkrankungsrisiko auf das 3- fache, für das ε2 Allel wird ein protektiver Effekt diskutiert. Die Definition der Allele beruht auf 2 SNPs im Exon 6 des Gens, die beide zu einem Aminosäureaustausch führen und funktionelle Konsequenzen aufweisen.

ApoE ε4 fördert die Aggregatbildung von Aβ, die schließlich zur pathologischen Plaquebildung führt. Durch die konstante Replizierbarkeit des ε4 Allels als Risikoallel für die Alzheimer Demenz wurde die Untersuchung des Lipidstoffwechsels angestoßen und hat u.a. zum Verständnis des Risikofaktors Ernährung beigetragen.

Das APOE ε4 Allel steigert auch das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. In einer genbasierten Metaanalyse konnten neben der Bestätigung bereits bekannter Signalwege des Immunsystems und neurodegenerativer Erkrankungen bestätigt und Zusammenhänge zu Signalkaskaden im Bereich kardiovaskulärer Erkrankungen identifiziert werden (Liu et al. 2014).

Mittels Mendelscher Randomisierung (MR) wurden die Risikofaktoren Übergewicht/Adipositas, Diabetes, Bluthochdruck und Rauchen in Hinblick auf die Alzheimer Demenz untersucht. Sowohl für genetisch vorhergesagte „Rauchmenge“ als auch für systolischen Bluthochdruck konnte ein verringertes Alzheimer Demenz Risiko festgestellt (Østergaard et al., 2015).

Zusätzlich konnte in einer genomweiten Cross Disorder Analyse, die den Zusammenhang zwischen Adipositas und der Alzheimer Demenz untersuchte, ein Locus des mit dem Spleißosom assoziierten CELF1 Gens (CUGBP, Elav-like family member 1) mit beiden Erkrankungen signifikant assoziiert werden (Hinney et al. 2014).

Anhand von bioinformatischen Algorithmen konnten genomweit assoziierte Loci verschiedenen funktionellen Domänen zugeordnet werden. Insbesondere waren die Immunantwort, Regulation der Endozytose, Cholesteroltransport und Proteindegradationsprozesse vertreten (IGAP 2015).

Unter Verwendung der Genotypdaten aus dem International Genomics of Alzheimer's Project (IGAP) mit 17.008 Patienten und 37.154 Kontrollen wurde mittels polygener Risikoscores (polygenic risk score, PRS) die polygene Eigenschaft der Alzheimer Demenz bestätigt, wobei die Vorhersagegenauigkeit für die Erkrankung am größten war, wenn ein logistisches Regressionsmodell mit dem APOE Status, dem PRS, Geschlecht und Alter verwendet wurde (Escott-Price et al. 2015).

Biomarker

Biomarker sind wertvolle Hilfsmittel für eine möglichst frühe und akkurate Diagnosestellung. Aktuell werden die Spiegel von Phospho-Tau, Gesamt-Tau und Amyloid-beta 42 (Aβ42) im Liquor zu diagnostischen Zwecken bestimmt und als Hinweis für die Diagnosestellung der Alzheimer Demenz herangezogen.

Eine Modulation des Aβ42 Liquorspiegels durch Apolipoprotein E wird diskutiert, beruht aber wahrscheinlich auf einem indirekten Effekt, da ein Zusammenhang zwischen dem ε4 Allel und erniedrigten Aβ42 Spiegel zwar diagnoseunabhängig nachgewiesen werden konnte, die Aβ42 Spiegel sich jedoch in Abhängigkeit von der Diagnose innerhalb der einzelnen APOE Gentoypen unterschieden und sich die Akkumulation in Plaques als unabhängig vom APOE Genotypen erwies (Lautner et al. 2014).

Die Verwendung von Liquor für die Bestimmung von Biomarkern ist im Vergleich zur venösen Blutentnahme mit höheren Risiken verbunden. Entsprechend gibt es insbesondere im Rahmen der Frühdiagnostik Bestrebungen, mit der Bestimmung auf weniger invasive Maßnahmen auszuweichen.

Ein vielversprechender Ansatz beruht auf der Tatsache, dass Aβ Peptide zu einer fehlerhaften Faltung tendieren, ein Effekt der bereits früh auftritt und im Blut nachweisbar ist. Diese veränderte Faltung ist bereits einige Jahre vor Diagnosestellung nachweisbar (Nabers et al., 2018).

Des Weiteren konnte gezeigt werden, das die Aktivität der BACE1 (beta-secretase 1) im Plasma von Patienten, die später eine Alzheimer Demenz entwickelten, bereits in der Phase der leichten kognitiven Störung signifikant erhöht war. Die Messung dieser Aktivität könnte sich als ebenfalls als prädiktiver Biomarker eigenen (Shenn et al., 2018).

Zusätzlich bestehen bereits heute enge Kooperationen mit dem Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) sowie mit dem Fraunhofer Institute for Cell Therapy and Immunology (IZI) Department of Drug Design and Target Validation, Halle Biocenter (Prof. Demuth)

Ein weiterer Schwerpunkt auf dem Gebiet der Demenzen umfasst innovative Behandlungs- und Biomarkerstudien und hierbei insbesondere Immunisierungsstudien.


Zudem besteht an der Universität Halle der Forschungsschwerpunkt Altern, der dieses zukunftsrelevante Thema aufgreift. 


Aktuell arbeiten wir auf dem Gebiet von iPS-Zellen und Demenzen


Publikationen zu Demenzen und gesundem Altern